Adavosertib : un inhibiteur de WEE1 prometteur

Rédigé le 09/04/2021
Jean David FUMET

L’adavosertib est un inhibiteur de WEE1, une kinase impliquée dans le cycle cellulaire. A l’image des inhibiteurs de CDK4/6 dans les cancers du sein, ce traitement s’attaque à une autre cible du cycle cellulaire.

La kinase Wee1 est un régulateur négatif du point de contrôle G2/M, qui empêche l'entrée en mitose pour permettre la réparation des lésions de l'ADN.

L'inhibition de Wee1 par l'adavosertib empêche l'arrêt G2/M nécessaire à la réparation des lésions de l'ADN et augmente le stress de réplication. Dans les cellules présentant des altérations du point de contrôle G1/S, comme c'est le cas lors de la perte de p53, il existe une forte dépendance vis-à-vis du point de contrôle G2/M.

Ainsi l'adavosertib induira donc une mitose prématurée et une apoptose ultérieure en raison de lésions de l'ADN non réparées.

Les carcinomes séreux de l’endomètre présentent des caractéristiques génomiques intrinsèques intéressantes dans ce contexte avec notamment : mutations de TP53 (> 90 %) et  altérations de CCNE1 (26 %), MYC (24 %), CDKN1A/2A (7 %) et RB1 (4,5 %).

 

Un éditorial publié dans JCO revient sur les promesses de ce traitement dans les carcinomes séreux de l’endomètre et d’autres cancers.

 

Une étude phase II dans les carcinomes séreux de l’endomètre en rechute après une première ligne, a évalué l’adavosertib en monothérapie.

 Au total : sur les 34 patientes évaluables

  • Bénéfice clinique : 50%

  • ORR : 29.4% (10 réponses dont 1 réponse complète)

  • PFS median : 6.1 mois

  • Durée de réponse médian : 9 mois

 

Les principales toxicités :

  • Diarrhée : 85.3% (6% de grade 3)

  • Anémie : 67% (23% de grade 3)

  • Asthénie : 64.7% (23% de grade 3)

  • Nausées : 61.8% (8.8% de grade 3)

 

Aucun biomarqueur de réponse au traitement identifié à ce jour.

 

En pratique : l’adavosertib montre un signal d’efficacité intéressant. Pour mémoire, la doxorubicine en 2e ligne des carcinomes de l’endomètre donne des ORR de l’ordre de 10%.

Nous devrons être attentifs à sa toxicité digestive et hématologique dans les prochaines études.

Son positionnement dans d’autres tumeurs p53 comme les séreux de haut grade de l’ovaire montre des résultats préliminaires intéressants.

 

Madariaga A, Oza AM. Wee1 Inhibition in Recurrent Serous Uterine Cancer: Science Paving the Way in a Challenging Disease [published online ahead of print, 2021 Apr 2]. J Clin Oncol. 2021;JCO2100288. doi:10.1200/JCO.21.00288