TMB et réponse à l’immunothérapie, peut-être pas si simple ?

Rédigé le 02/04/2021
Jean David FUMET

La charge mutationnelle (Tumor mutation burden = TMB) est le nombre de mutations par mégabase.

Depuis les premières publications en 2015, il est admis l’hypothèse que :

TMB élevé => nombre élevé de néoantigenes => reconnus par le système immunitaire => effacacité de l’immunothérapie

 

Le TMB s’est donc rapidement positionné comme un biomarqueur de réponse aux inhibiteurs de checkpoint.

La FDA a approuvé le pembrolizumab en traitement des cancers en rechute avec un TMB > 10 mut/mégabase

 

Mais ce cutoff est-il vraiment applicable pour tous ?

 

Dans cette publication récente du NEJM :

137 patients avec un cancer colorectal traités par inhibiteurs de checkpoint

  • L’OS est meilleure quand le TMB > 10 mutations/mégabase

Mais quand on enlève les tumeurs MSI et POLE/POLD1 : 

  • Pas de différence en OS entre TMB élevé ou bas dans les autres tumeurs

 

1661 patients pan tumeur, traités par inhibiteurs de checkpoint

  • TMB > 10 est prédictif d’une meilleure survie seulement pour les cancers ORL, poumon, mélanome

Dans tous les autres types de cancer, lorsqu’on enlève les MSI et pol-d, le TMB > 10 ne permet pas de prédire la réponse aux inhibiteurs de checkpoint

 

Au total :

  • Les tumeurs MSI et pol-d sont très bonnes répondeuses aux inhibiteurs de checkpoint
  • En dehors des MSI et pol-d : TMB > 10 est prédictif de réponse pour les tumeurs avec un carcinogène environnemental (tabac ou UV) : ORL, poumon, mélanome
  • Pour les autres cancers : le TMB avec un cutoff a 10 ne semble pas être prédictif de réponse. 

 

La « qualité » des mutations est peut etre plus importante que la « quantité » de mutations ? Produire des néoantigenes, mais encore faut-il les présenter… Quid du profil HLA ?

 

Dans une review publiée l’an dernier, nous avions posé ces question et tenté de proposer des solutions pour améliorer la sélection des patients pouvant bénéficier de ces traitements. 

 

Rousseau B, Foote MB, Maron SB, et al. The Spectrum of Benefit from Checkpoint Blockade in Hypermutated Tumors. N Engl J Med. 2021;384(12):1168-1170. doi:10.1056/NEJMc2031965