ASCO-GU 2021: Enfortumab vedotin (EV) : la révolution des ADC dans les cancers urothéliaux :

Rédigé le 16/02/2021
Sylvain LADOIRE

L’enfortumab vedotin (EV) est un antibody-drug conjugate (ADC) dirigé contre un antigène tumoral très largement exprimé par les cellules tumorales des carcinomes urothéliaux (la Nectine-4), et couplé à une chimiothérapie ciblant les microtubules (la MMAE, monomethyl auristatin E).

Les résultats de l’étude de phase III randomisée EV-301 viennent d’être présentés à l’ASCO-GU virtuel : cette étude a inclus 608 patients avec un cancer urothélial métastatique (vessie ou voie excrétrice) dont la maladie avait déjà progressé malgré chimiothérapie à base de platine et immunothérapie. Les patients étaient randomisés entre chimiothérapie au choix de l’investigateur (paclitaxel, docetaxel ou vinflunine) versus EV (qui s’administre par voie iv à 1,25mg/kg J1, J8, et J15 toutes les 4 semaines).

L’étude est clairement positive pour le critère principal, à savoir l’amélioration de le survie globale par l’EV (median OS : 12,9 vs 9,0 mois (HR=0,70 [IC95% : 0,56-0,89], p=0,001)

Il en était de même pour la survie sans progression, qui était également améliorée (5,6 vs 3,7 mois (HR=0,62 [CI95%: 0,51-0,75]; p<0,00001), tout comme le taux de réponse objective (ORR), qui était de 40,6% (dont 4,9% réponse complète)avec l’EV, contre 17,9% avec la chimiothérapie (p<0,001).

La tolérance de ce nouveau traitement est marquée par des effets secondaires largement dominés par ceux liés à la chimiothérapie (EI de grade 3-5 pour 50% des patients), avec en particulier l’alopécie, la neuropathie, et de façon un peu plus spécifique des rash cutanés, et des diabètes (semble-t-il plus fréquent chez des patients à risque, obèses notamment). La toxicité hématologique apparaissait par contre moins importante qu’avec la chimiothérapie.

L’EV s’impose donc comme un nouveau standard de traitement en 3e ligne, tout en suivant de près les essais en cours avec cette molécule en phase plus précoce (première ligne en association avec l’immunothérapie, ou en traitement néoadjuvant), et dont les résultats devraient arriver prochainement.

 

Par ailleurs, l’EV connait également un développement dédié au patients « unfit » pour recevoir du cisplatine, et c’est ainsi que les résultats de la cohorte 2 de l’étude EV-201 (phase II monobras) ont également été présentés lors de cet ASCO-GU : 89 patients ne pouvant recevoir du cisplatine (et non pré traités par carboplatine) ont été inclus : tous avaient progressé après une immunothérapie anti PD-(L)1, l’âge moyen était de 75 ans, 24% des patients avaient des métastases hépatiques.

Le taux de réponse objective a été de 52%, dont 20% de réponse complète (!!), et seulement 9% des patients ont été réfractaires d’emblée au traitement. Les réponses étaient obtenues dans tous les sous groupes de patients, et quel que soit la réponse préalable à l’immunothérapie. La durée médiane de réponse était de 10.9 mois. La médiane de survie sans progression a été de 5,8 mois (CI95% 5,0-8,3) et la médiane de survie globale de 14,7 mois (CI95% 10,5-18,2).

Des résultats donc particulièrement intéressants pour une population âgée et fragile.

 

Enfin au cours cet ASCO GU des résultats concernant l’expression tumorale de la cible de l’EV (la Nectine-4) ont été présentés : dans les tumeurs humaines, la Nectine-4 est plus exprimée dans les sous types luminaux de tumeurs urothéliales, et in vitro, dans différentes lignées de carcinomes urothéliaux, l’expression de cet antigène conditionne l’efficacité de l’EV, avec une résistance possiblement médiée par la diminution de l’expression par les cellules tumorales.

Il s’agit donc d’une piste intéressante pour définir des biomarqueurs de sensibilité ou de résistance à ce nouveau traitement prometteur.

 

 

Powles T. et al., ASCO GU 2021, Abs 393

Balar AV et al., ASCO GU 2021, Abs 394

Carissa Chu et al., ASCO GU 2021, Abs 463