FeĢlicien Le Louedec1, Florent Puisset2, Fabienne Thomas1, EĢtienne Chatelut1, MeĢlanie White-Koning3
1. Laboratoire de Pharmacologie, Institut Claudius Regaud, IUCT-Oncopole, Toulouse, France 2. Pharmacie, Institut Claudius Regaud, IUCT-Oncopole, Toulouse, France
3. FaculteĢ de Pharmacie, UniversiteĢ Paul Sabatier, Toulouse, France
INTRODUCTION
Les logiciels dāadaptation BayeĢsienne de dose de meĢdicaments utilisent principalement la meĢ- thodologie dite maximum a posteriori (MAP) BayeĢsienne pour estimer les parameĢtres pharma- cocineĢtiques (PK) individuels. Le package mapbayr a eĢteĢ deĢveloppeĢ afin de reĢaliser ces analyses MAP-BayeĢsiennes dans R, aĢ partir de tout modeĢle de PK de population pouvant eĢtre codeĢ avec mrgsolve1. Lāobjectif de cette eĢtude est de valider la qualiteĢ des estimations de mapbayr en com- paraison au logiciel de reĢfeĢrence NONMEM.
MEĢTHODES
PremieĢrement, 35 modeĢles Ā« tests Ā» avec diffeĢrentes caracteĢristiques ont eĢteĢ codeĢs : adminis- tration intraveineuse ou orale ; absorption dāordre 1 ou 0, avec ou sans deĢlai de latence ou biodisponibiliteĢ ; covariables variant dans le temps ; eĢlimination non-lineĢaire (Michaelis-Menten) ; erreur reĢsiduelle additive, proportionnelle, mixte ou exponentielle ; moleĢcule-meĢre et meĢtabolite ; diffeĢrents niveaux de variabiliteĢ interindividuelle (IIV).
Pour chaque modeĢle, 4 000 profils PK ont eĢteĢ simuleĢs (combinant une ou plusieurs administrations et une strateĢgie de preĢleĢvements limiteĢe ou riche) et les estimations MAP-BayeĢsiennes ont eĢteĢ reĢaliseĢes dans mapbayr et NONMEM (meĢthode dāestimation conditionnelle du premier-ordre avec interaction).
Pour chaque patient, un criteĢre permettant de juger de la diffeĢrence entre les valeurs estimeĢes de parameĢtres a eĢteĢ calculeĢ (ĪĻi). Secondairement, la meĢme meĢthodologie a eĢteĢ appliqueĢe avec 7 modeĢles Ā« reĢels Ā» preĢceĢdemment publieĢs, dans le but de comparer NONMEM et mapbayr sur un criteĢre PK (AUC, concentration reĢsiduelle, etc.) utiliseĢ dans le cadre du suivi theĢrapeutique pharmacologique (STP).
REĢSULTATS
Parmi les 140 000 estimations reĢaliseĢes sur les modeĢles Ā« tests Ā», 98 % ont eĢteĢ consideĢreĢes identiques (ĪĻi < 0,1 %) entre mapbayr et NONMEM, et 1,5 % discordantes (ĪĻi > 10 %). La majoriteĢ de ces discordances a eĢteĢ observeĢe pour les modeĢles avec une IIV treĢs importante, ainsi
que lors de lāestimation de pheĢnomeĢnes dāordre 0 ou de deĢlai dāabsorption. Lāanalyse des valeurs
de fonction objective a suggeĢreĢ que mapbayr pouvait eĢtre meilleur que NONMEM dans certaines
situations. Pour les modeĢles Ā« reĢels Ā», une concordance proche de 100 % a eĢteĢ observeĢe entre les deux logiciels lors de la comparaison de criteĢres PK, indiquant que les doses auraient eĢteĢ adapteĢes de manieĢre identique quel que soit le logiciel utiliseĢ.
DISCUSSION
Le package mapbayr est une solution flexible et robuste pour effectuer des analyses MAP-BayeĢsienne dans R. Le codage dāun modeĢle au format mrgsolve est proche de celui employeĢ par NONMEM, ce qui facilite la transposition dāun modeĢle preĢceĢdemment deĢveloppeĢ ou reporteĢ dans la litteĢrature pour lāutiliser dans mapbayr. Ce dernier inclut eĢgalement des fonctions pour le formatage des donneĢes et lāexpression des reĢsultats. mapbayr peut eĢtre utiliseĢ comme un Ā« moteur Ā» au sein dāapplications webs Shiny deĢdieĢes aĢ lāadaptation BayeĢsienne, pour nāimporte quel modeĢle et pro- tocole clinique, et sans autre logiciel que R. Il est disponible sur le CRAN, et deĢveloppeĢ de manieĢre open-source sur github2.
Mots clefs : package R, analyse bayeĢsienne, adaptation de dose, pharmacocineĢtique.
ReĢfeĢrences
1. Kyle T Baron (2021). https://CRAN.R-project.org/package=mrgsolve 2. https://github.com/FelicienLL/mapbayr