Félicien Le Louedec1, Florent Puisset2, Fabienne Thomas1, Étienne Chatelut1, Mélanie White-Koning3
1. Laboratoire de Pharmacologie, Institut Claudius Regaud, IUCT-Oncopole, Toulouse, France 2. Pharmacie, Institut Claudius Regaud, IUCT-Oncopole, Toulouse, France
3. Faculté de Pharmacie, Université Paul Sabatier, Toulouse, France
INTRODUCTION
Les logiciels d’adaptation Bayésienne de dose de médicaments utilisent principalement la mé- thodologie dite maximum a posteriori (MAP) Bayésienne pour estimer les paramètres pharma- cocinétiques (PK) individuels. Le package mapbayr a été développé afin de réaliser ces analyses MAP-Bayésiennes dans R, à partir de tout modèle de PK de population pouvant être codé avec mrgsolve1. L’objectif de cette étude est de valider la qualité des estimations de mapbayr en com- paraison au logiciel de référence NONMEM.
MÉTHODES
Premièrement, 35 modèles « tests » avec différentes caractéristiques ont été codés : adminis- tration intraveineuse ou orale ; absorption d’ordre 1 ou 0, avec ou sans délai de latence ou biodisponibilité ; covariables variant dans le temps ; élimination non-linéaire (Michaelis-Menten) ; erreur résiduelle additive, proportionnelle, mixte ou exponentielle ; molécule-mère et métabolite ; différents niveaux de variabilité interindividuelle (IIV).
Pour chaque modèle, 4 000 profils PK ont été simulés (combinant une ou plusieurs administrations et une stratégie de prélèvements limitée ou riche) et les estimations MAP-Bayésiennes ont été réalisées dans mapbayr et NONMEM (méthode d’estimation conditionnelle du premier-ordre avec interaction).
Pour chaque patient, un critère permettant de juger de la différence entre les valeurs estimées de paramètres a été calculé (Δτi). Secondairement, la même méthodologie a été appliquée avec 7 modèles « réels » précédemment publiés, dans le but de comparer NONMEM et mapbayr sur un critère PK (AUC, concentration résiduelle, etc.) utilisé dans le cadre du suivi thérapeutique pharmacologique (STP).
RÉSULTATS
Parmi les 140 000 estimations réalisées sur les modèles « tests », 98 % ont été considérées identiques (Δτi < 0,1 %) entre mapbayr et NONMEM, et 1,5 % discordantes (Δτi > 10 %). La majorité de ces discordances a été observée pour les modèles avec une IIV très importante, ainsi
que lors de l’estimation de phénomènes d’ordre 0 ou de délai d’absorption. L’analyse des valeurs
de fonction objective a suggéré que mapbayr pouvait être meilleur que NONMEM dans certaines
situations. Pour les modèles « réels », une concordance proche de 100 % a été observée entre les deux logiciels lors de la comparaison de critères PK, indiquant que les doses auraient été adaptées de manière identique quel que soit le logiciel utilisé.
DISCUSSION
Le package mapbayr est une solution flexible et robuste pour effectuer des analyses MAP-Bayésienne dans R. Le codage d’un modèle au format mrgsolve est proche de celui employé par NONMEM, ce qui facilite la transposition d’un modèle précédemment développé ou reporté dans la littérature pour l’utiliser dans mapbayr. Ce dernier inclut également des fonctions pour le formatage des données et l’expression des résultats. mapbayr peut être utilisé comme un « moteur » au sein d’applications webs Shiny dédiées à l’adaptation Bayésienne, pour n’importe quel modèle et pro- tocole clinique, et sans autre logiciel que R. Il est disponible sur le CRAN, et développé de manière open-source sur github2.
Mots clefs : package R, analyse bayésienne, adaptation de dose, pharmacocinétique.
Références
1. Kyle T Baron (2021). https://CRAN.R-project.org/package=mrgsolve 2. https://github.com/FelicienLL/mapbayr