Estimation maximum a posteriori Bayésienne dans R : validation des performances du package mapbayr

XVIIIes JournƩes du GPCO

Félicien Le Louedec1, Florent Puisset2, Fabienne Thomas1, Étienne Chatelut1, Mélanie White-Koning3

1. Laboratoire de Pharmacologie, Institut Claudius Regaud, IUCT-Oncopole, Toulouse, France 2. Pharmacie, Institut Claudius Regaud, IUCT-Oncopole, Toulouse, France
3. Faculté de Pharmacie, Université Paul Sabatier, Toulouse, France


INTRODUCTION

Les logiciels d’adaptation Bayésienne de dose de médicaments utilisent principalement la mé- thodologie dite maximum a posteriori (MAP) Bayésienne pour estimer les parameĢ€tres pharma- cocinétiques (PK) individuels. Le package mapbayr a été développé afin de réaliser ces analyses MAP-Bayésiennes dans R, aĢ€ partir de tout modeĢ€le de PK de population pouvant eĢ‚tre codé avec mrgsolve1. L’objectif de cette étude est de valider la qualité des estimations de mapbayr en com- paraison au logiciel de référence NONMEM.

MÉTHODES

PremieĢ€rement, 35 modeĢ€les Ā« tests Ā» avec différentes caractéristiques ont été codés : adminis- tration intraveineuse ou orale ; absorption d’ordre 1 ou 0, avec ou sans délai de latence ou biodisponibilité ; covariables variant dans le temps ; élimination non-linéaire (Michaelis-Menten) ; erreur résiduelle additive, proportionnelle, mixte ou exponentielle ; molécule-meĢ€re et métabolite ; différents niveaux de variabilité interindividuelle (IIV).

Pour chaque modeĢ€le, 4 000 profils PK ont été simulés (combinant une ou plusieurs administrations et une stratégie de préleĢ€vements limitée ou riche) et les estimations MAP-Bayésiennes ont été réalisées dans mapbayr et NONMEM (méthode d’estimation conditionnelle du premier-ordre avec interaction).

Pour chaque patient, un criteĢ€re permettant de juger de la différence entre les valeurs estimées de parameĢ€tres a été calculé (Δτi). Secondairement, la meĢ‚me méthodologie a été appliquée avec 7 modeĢ€les Ā« réels Ā» précédemment publiés, dans le but de comparer NONMEM et mapbayr sur un criteĢ€re PK (AUC, concentration résiduelle, etc.) utilisé dans le cadre du suivi thérapeutique pharmacologique (STP).

RÉSULTATS

Parmi les 140 000 estimations réalisées sur les modeĢ€les Ā« tests Ā», 98 % ont été considérées identiques (Δτi < 0,1 %) entre mapbayr et NONMEM, et 1,5 % discordantes (Δτi > 10 %). La majorité de ces discordances a été observée pour les modeĢ€les avec une IIV treĢ€s importante, ainsi
que lors de l’estimation de phénomeĢ€nes d’ordre 0 ou de délai d’absorption. L’analyse des valeurs
de fonction objective a suggéré que mapbayr pouvait eĢ‚tre meilleur que NONMEM dans certaines 

situations. Pour les modeĢ€les Ā« réels Ā», une concordance proche de 100 % a été observée entre les deux logiciels lors de la comparaison de criteĢ€res PK, indiquant que les doses auraient été adaptées de manieĢ€re identique quel que soit le logiciel utilisé.

DISCUSSION

Le package mapbayr est une solution flexible et robuste pour effectuer des analyses MAP-Bayésienne dans R. Le codage d’un modeĢ€le au format mrgsolve est proche de celui employé par NONMEM, ce qui facilite la transposition d’un modeĢ€le précédemment développé ou reporté dans la littérature pour l’utiliser dans mapbayr. Ce dernier inclut également des fonctions pour le formatage des données et l’expression des résultats. mapbayr peut eĢ‚tre utilisé comme un Ā« moteur Ā» au sein d’applications webs Shiny dédiées aĢ€ l’adaptation Bayésienne, pour n’importe quel modeĢ€le et pro- tocole clinique, et sans autre logiciel que R. Il est disponible sur le CRAN, et développé de manieĢ€re open-source sur github2.


Mots clefs : package R, analyse bayésienne, adaptation de dose, pharmacocinétique.

Références

1. Kyle T Baron (2021). https://CRAN.R-project.org/package=mrgsolve 2. https://github.com/FelicienLL/mapbayr