Elsa Rossignol1, Jean-Sébastien Frenel2, Loic Campion3, Antonin Schmitt4, Patricia De Cremoux5, Céline Renaudeau6, Jean-Marie Bard1,
Christine Bobin-dubigeon1, Mario Campone2
1. Département de biopathologie, ICO Saint-Herblain, France 2. Service d’Oncologie médicale, ICO Saint-Herblain, France 3. Service de Biostatistique, ICO Saint-Herblain, France
4. INSERM U1231, UFR des Sciences de Santé, Dijon, France 5. Oncologie moléculaire, Hopital Saint-Louis, Paris, France 6. Chirurgie, ICO Saint-Herblain, France
7. Service d’Oncologie médicale, ICO Saint-Herblain, France
INTRODUCTION
La controverse sur le rôle de la pharmacogénétique du CY2D6 dans la réponse au traitement par tamoxifène est toujours actuelle et questionne sur le choix du meilleur marqueur, permettant un suivi optimal des patientes sous hormonothérapie. Dans cet objectif, la survie sans progression des patientes, après 5 ans d’hormonothérapie a été étudiée en lien avec la pharmacogénétique du CY2D6, les variations précoces de Ki67 et les données de pharmacocinétique du tamoxifène et ses métabolites.
MÉTHODE
L’étude TAM 2D6 (phase 2, multicentrique, NCT01220076) a inclus 136 femmes présentant un cancer du sein précoce RH+/HER2- opérable. Le tamoxifène a été administré à 20 mg/j durant les 5 semaines précédant la chirurgie. Le phénotype 2D6 des patientes a été déterminé selon les scores de Gaedigk (score de 0 ; 0.5 ; 1-2 et 3 pour les métaboliseurs faibles, intermédiaires, normaux et ultrarapides, respectivement), obtenus par discriminations alléliques de 15 SNP.
Par ailleurs, les concentrations plasmatiques de tamoxifène et ses principaux métabolites ont été quantifiées à 2 semaines (S2), et 5 semaines (S5) de traitement par UPLC-MS/MS. Les AUC0-24h à S2 et S5 du tamoxifène, de l’endoxifène et des métabolites intermédiaires ont été déterminées grâce au logiciel Monolix® (Lixoft, Antony, France), après modélisation des données individuelles.
Les données biologiques ont été comparées par une approche statistique non paramétrique (test de Wilcoxon). Le lien entre la survie sans progression (SSP) à 5 ans et les paramètres biologiques etudiés a été exploré par un modèle de régression de Cox.
RÉSULTATS
La SSP des patientes à 5 ans est de 90% (IC 95 % [83-94]). Ni le phénotype 2D6, ni les variations de Ki67 entre S0 et S5 ne sont corrélés à la SSP. En revanche, une faible exposition à l’endoxifène à S5 (AUC <236,7 μmol.h/L) est un facteur de mauvais pronostic, avec une diminution de la SSP à 5 ans : 81,8 % versus 90,3 % (HR 2,70, IC 95 % [1,04-7,06], p=0,04). Par ailleurs, les variations de Ki67 entre S0 et S5 ne sont pas expliquées par l’exposition à l’endoxifène.
CONCLUSION
Ces données montrent que l’exposition à l’endoxifène après 5 semaines de thérapie néoadjuvante au tamoxifène est corrélée à la survie sans progression à 5 ans des patientes. Cette étude prospective suggère l’intérêt d’un suivi thérapeutique pharmacologique des patientes sous tamoxifène, dans cette indication.
Mots clefs : tamoxifène, cancer du sein, CY2D6, Ki67, néoadjuvant.
Références
- H.D Nelson et al. JAMA. 2019;322:868–886. doi: 10.1001/jama.2019.5780
- K Tamura et al. J Clin Oncol 38. 2019 ;558–566. Doi : 10.1200/JCO.19.01412
- J Robertson et al., SABC oral communication 2017 DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS17-GS1-03