Prédiction de l’efficacité de l’azacytidine : quel rôle pour la cytidine deaminase ?

XVIIIes Journées du GPCO

Mélanie Donnette1, Guillaume Sicard1, Brice Thamphya2, Florian Correard2,
Renaud Schiappa2, Geoffroy Venton3, Laure Farnault3, Antoine Tichadou3, Pauline Roche3, Bruno Lacarelle1, L’Houcine Ouafik4, Joseph Ciccolini1, Régis Costello3, Raphaelle Fanciullino1

  1. SMARTc : Simulation & Modelling: Adaptive Response for Therapeutics in Cancer Center for Research on Cancer of Marseille (CRCM): UMR Inserm 1068, CNRS UMR 7258,
    Aix Marseille Université U105, Institut Paoli Calmettes & APHM, France

  2. Département d’Epidémiologie, de Biostatistique et des Données de Santé (DEBDS) Centre Antoine LACASSAGNE, Université Côté d’Azur, France

  3. Service d’Hématologie et de Thérapie cellulaire, Hôpital La conception, AP-HM, Marseille, France

  4. Le Service de Transfert d’Oncologie Biologique, Hôpital Nord, AP-HM, Marseille, France

L’azacytidine est une molécule cytotoxique largement prescrite en hématologie, suivant une grande variété de protocoles. L’administration de l’azacytidine est caractérisée par de fréquents ajustements empiriques de dose sur la base des toxicités sévères rapportées, notamment des infections sévères, ainsi que par un nombre très variable de cures. L’azacytidine est métabolisée par l’enzyme hépatique cytidine déaminase (CDA) affectée par un polymorphisme génétique avec un impact phénotypique à type de défaut de métabolisation (patients déficitaires ou PM). En on- cologie tumeurs solides, 8 % de la population présenterait un phénotype PM, alors qu’en onco-hé- matologie, près de 50 % des patients seraient PM. Cette forte incidence du déficit en CDA pourrait expliquer la toxicité de l’azacytidine et contribuer ainsi à la variabilité inter-sujet observée. Aucune étude n’a encore mesuré le lien entre statut CDA et la balance efficacité/toxicité de l’azacytidine. Nous avons étudié dans une série monocentrique rétrospective l’impact du statut CDA au diagnos- tic chez des patients LAM et/ou SMD traités par azacytidine selon le protocole standard de traite- ment (DS=75mg/m2/j pendant 7 jours). Sur 104 patients adultes (30 F, 74 H, âge médian 79 ans (44-95), 49 % LAM, 51 % SMD). 51 % des patients présentaient un statut CDA PM (66,7 % des patients LAM et 35,8 % des patients SMD, Fisher test, p=0.001). Le taux moyen de PNN était de 0,74 G/L chez les PM et de 3,96 G/L chez les patients non-déficitaires (p<0.001). Aucun lien statistique n’a été établi entre taux de PNN et survie des patients. Une tendance a été observée entre statut PM et efficacité du traitement. La survie globale était de 10,7 mois chez les patients PM versus 6,6 mois pour les LAM non-déficitaires (p=0,48). Chez les patients SMD, la survie glo- bale était de 13,9 mois chez les patients PM vs. 8.2 mois pour les non déficitaires (p=0.12). Ces données préliminaires confirment l’incidence importante du statut PM chez les patients atteints d’hémopathies malignes. La tendance à une survie prolongée chez les patients PM suggère un mécanisme pharmacocinétique sousjacent à type de surexposition plasmatique. Ces données sug- gèrent que le statut CDA pourrait être un biomarqueur prédictif de réponse à l’azacytidine.