Clémence Marin1, Joseph Ciccolini1, Pascal Auquier2, Bruno Lacarelle3, Sébastien Salas4
1. Laboratoire de Pharmacocinétique et Toxicologie - COMPO, APHM - AMU, Marseille, France 2. CERESS, AMU, Marseille, France
3. Laboratoire de Pharmacocinétique et Toxicologie, APHM, Marseille, France
4. Oncologie médicale, APHM, Marseille, France
CONTEXTE
Malgré les ressources consacrées à la promotion de l’administration bioguidée, seuls 30 % des patients tirent un bénéfice clinique d’un traitement par cétuximab. Plusieurs études menées chez des patients atteints de cancer colorectal et ORL suggèrent que la pharmacocinétique du cétuximab, c’est-à-dire sa clairance, pourrait impacter sur l’issue clinique telle que la survie sans progression. Nous ainsi que d’autres avons précédemment montré que le seuil de 34 μg/mL pour une concen- tration résiduelle pourrait être associé à l’efficacité. Cependant, ces études pilotes étaient pour la plupart monocentrique et réalisées sur un nombre restreint de patients. Dans ce contexte, l’essai CETUXIMAX vise à confirmer, voire affiner ce seuil sur un plus grand nombre d’individu afin d’im- plémenter le STP du cétuximab en routine.
MÉTHODE
CETUXIMAX (NCT 04218136) est une étude non interventionnelle, non contrôlée, non compara- tive, menée dans 15 centres en France, évaluant chez les patients atteints de cancer ORL la valeur prédictive des taux plasmatiques résiduels de cétuximab associée au bénéfice clinique (Disease Control Rate = DCR). Tous les patients atteints d’un cancer ORL métastatique ou récurrent et trai- tés par un protocole à base de cétuximab sont éligibles. Des plasmas sont collectés lors du premier cycle, à l’état d’équilibre et pendant la phase de maintenance afin d’évaluer les niveaux d’expo- sition au cours du temps. La quantification des taux plasmatiques est effectuée par chromato- graphie liquide couplée à la spectrométrie de masse après extraction en phase solide par protéine G. Cette technique est conforme aux directives de l’EMA. Les paramètres pharmacocinétiques in- dividuels seront calculés à l’aide d’une estimation bayésienne et des paramètres de populations moyens déjà publiés. L’objectif principal est de comparer l’estimation de la ROC et de l’AUROC des taux résiduels de cétuximab selon le statut DCR des patients. Les objectifs secondaires sont l’identification de tout autre mesure en termes d’exposition ou de paramètres pharmacocinétiques du cétuximab qui pourrait aider à prédire l’efficacité ou les toxicités liées au médicament.
RÉSULTATS PRÉLIMINAIRES
À ce jour, 42 patients sont inclus sur les 122 prévus dans sept centres. Les plasmas de 12 patients
ont été analysés. Les concentrations résiduelles moyennes de cétuximab (CV%) après la première
administration et à l’état d’équilibre sont respectivement de 44,1 (33 %) et 68,9 (32 %) μg/mL. Actuellement, 29 % des patients étaient inférieur aux niveaux attendus associés à l’efficacité clinique (c’est-à-dire < 34 μg/mL), bien que les chiffres soient trop faibles pour commencer à investiguer sur les relations PK/PD.
DISCUSSION
À notre connaissance, CETUXIMAX est la première étude prospective et multicentrique portant sur une association possible entre l’exposition plasmatique au cétuximab et le résultats clinique (efficacité, toxicité) chez les patients atteints de cancer ORL. Idéalement, une fois que le traitement a été initié en utilisant la posologie standard, une seule mesure des taux résiduels de cétuximab devrait permettre de prédire si le patient répondra ou non au traitement. En utilisant la modélisa- tion pharmacocinétique de population il sera alors possible de personnaliser soit la posologie, soit le schéma d’administration, afin de maintenir le patient dans une exposition optimale.