Alice Matheux1, Philippe Pourquier1, Matthieu Gassiot1, Gaëlle Fromont2,
Fanny Leenhardt1, Abdelhay Boulahtouf1, Éric Fabbrizio1, Candice Marchive1,
Aurélie Garcin1, Hanane Agherbi1, Eve Combès1, Alexandre Evrard1, Nadine Houédé1, Patrick Balaguer1, Céline Gongora 1, Litaty Mbatchi1
1. IRCM, INSERM U1194, Montpellier, France
2. Département de Pathologie, CHU Tours, France
La résistance aux anticancéreux est une des causes majeures de l’échec des traitements. Cette résistance est multifactorielle et implique des mécanismes dont certains ne sont pas totalement élucidés. Parmi eux se trouvent des mécanismes impliquant les enzymes du métabolisme et du transport des médicaments dont les gènes sont majoritairement régulés par les récepteurs nu- cléaires, notamment PXR (Pregnane X Receptor). Si l’implication de PXR dans la résistance aux chimiothérapies cytotoxiques est maintenant avérée, son rôle dans la réponse aux inhibiteurs de kinases (IKs) est beaucoup moins documenté alors qu’ils sont sujets à une métabolisation intense que ce soit au niveau hépatique ou au niveau de la tumeur elle-même. Les IKs, dont le nombre ne cesse d’augmenter, ont été testés dans beaucoup d’indications, y compris comme alternatives dans le traitement des cancers de la prostate résistants à la castration. Malgré quelques réponses encourageantes, aucun inhibiteur n’a été approuvé à ce jour sans que l’on connaisse vraiment les raisons de ces échecs. Notre hypothèse était, qu’au niveau des cellules tumorales, PXR et ses gènes cibles puissent jouer un rôle dans cette absence de réponse clinique.
Grâce à l’utilisation d’un TMA regroupant 512 échantillons de patients atteints de cancers de la prostate, nous avons tout d’abord confirmé par immunohistochimie que PXR était bien exprimé dans les cellules tumorales de prostate et qu’il était plus fréquemment détecté dans les stades avancé de la maladie. Nous avons ensuite étudié l’impact de PXR sur la réponse cellulaire à un panel de 13 inhibiteurs de kinases approuvés en clinique dans le modèle 22RV1. Nous avons dé- montré que la surexpression stable de PXR dans ces cellules conférait une hypersensibilité à l’afa- tinib, l’erlotinib et le dabrafénib alors qu’elle conférait une résistance au dasatinib et n’affectait pas la réponse aux autres inhibiteurs testés. Une étude mécanistique plus poussée nous a permis de démontrer que l’hypersensibilité des cellules 22RV1 surexprimant PXR à l’afatinib était asso- ciée à une augmentation de la concentration intracellulaire de l’inhibiteur (environ 2 fois) et une surexpression significative du transporteur d’influx SLC16A1. De manière intéressante, l’inhibition pharmacologique de SLC16A1 par le dérivé BAY-8002 inhibe l’effet de sensibilisation à l’afatinib par la surexpression de PXR, démontrant pour la première fois le rôle clé de ce transporteur dans la réponse à ce médicament. Ces résultats ont été confortés par l’identification d’un site potentiel de liaison de PXR dans la région promotrice du gène SLC16A1 ce que nous avons confirmé par une approche d’immunoprécipitation de la chromatine, renforçant le fait que SLC16A1 soit un gène cible de PXR.
Nos résultats confirment la notion que dans le contexte du cancer de la prostate résistant à la castration, PXR puisse être impliqué dans la réponse des cellules tumorales à certains inhibiteurs de kinases en régulant l’expression de gènes cibles particuliers. Ils renforcent également l’intérêt d’utiliser PXR comme marqueur prédictif de l’efficacité des inhibiteurs de kinases pour sélectionner les patients les plus à même de répondre à ces traitements et guider le choix de l’inhibiteur à tester dans les futurs essais cliniques.
Mots clefs : PXR, Inhibiteurs de kinases, cancer de la prostate.
Référence
Cancers (Basel). 2021 Jul 20;13(14):3635.