Pharmacocinétique de population de l’osimertinib et sa relation avec l’efficacité et toxicité chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

Thomas Rodier1, David Balakirouchenane1, Céline Narjoz2, Jennifer Arrondeau3, Nihel Khoudour1, Michel Vidal1, Elisabeth Fabre4, Marie Wislez4, Francois Goldwasser3, Benoit Blanchet1, Alicja Puszkiel5

1. Pharmacocinétique, Hôpital Cochin, Paris, France
2. Biochimie, Hôpital Europeen George Pompidou, Paris, France 3. Oncologie, Hôpital Cochin, Paris, France
4. Oncologie, Hôpital Européen George Pompidou, Paris, France 5. Service Pharmacocinétique, Hôpital Cochin, Paris, France

INTRODUCTION

L’osimertinib (OSI) est un inhibiteur irréversible des récepteurs du facteur de croissance épider- mique (EGFR) de 3e génération. Il est indiqué chez les patients adultes atteints d’un cancer bron- chique non à petites cellules (CBNPC) avec mutations activatrices de l’EGFR et/ou T790M. L’OSI est métabolisé principalement via le CYP3A4/5 et est substrat de la P-glycoprotéine (P-gp). Le polymorphisme des gènes codant pour ces protéines pourrait modifier la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’OSI. L’objectif de cette étude est d’identifier les facteurs de variabilité de la pharmacocinétique de l’OSI et d’étudier l’efficacité et la toxicité de l’OSI chez les patients atteints d’un CBNPC.

MÉTHODES

Cette étude a inclus les patients atteints de CBNPC suivis dans trois hôpitaux parisiens. La quantifi- cation des concentrations d’OSI a été réalisée par chromatographie en phase liquide-spectrométrie de masse (LC-MS/MS)1. Le génotypage a été réalisé pour le CYP3A4*22,CYP3A5*3,CYP1A2*1F, ABCB13435C>T,ABCB12677G>Tet ABCG2 c.421C>A. Les données PK ont été analysées par approche de population à l’aide du logiciel MONOLIX® (version 2020 R1). Les covariables inclues comprenaient les polymorphismes génétiques, des facteurs cliniques et des variables biologiques. L’impact des covariables et des paramètres PK individuels (l’aire sous la courbe de concentrations plasmatiques dans l’intervalle de dose à l’état d’équilibre [AUC] obtenue par l’approche bayé- sienne) sur l’efficacité clinique (survie globale [SG] et survie sans progression [SSP]) a été évaluée par des modèles de Cox chez les patients traités en seconde ligne par OSI. L’association entre ces mêmes covariables et la survenue de toxicités dose-limitante (DLT) a été évaluée par des tests non-paramétriques dans toute la population de l’étude.

RÉSULTATS

Au total, 420 concentrations plasmatiques d’OSI à l’état d’équilibre étaient disponibles pour 87 patients. La PK d’OSI a été décrite par un modèle à un compartiment avec absorption et éli- mination d’ordre un. Les estimations moyennes (RSE%) de la clairance apparente (CL/F) et du vo- lume de distribution apparent(V/F) étaient respectivement de 13,7L/h (7 %) et de 974L (17,5 %). Les variabilités interindividuelles(IIV) de la CL/F et du V/F étaient de 40 % (11,7 %) et de 64 % (30 %), respectivement. Parmi les covariables testées, aucune n’a permis d’expliquer l’IIV de la PK de l’OSI. La SSP médiane chez les patients traités en deuxième ligne était de 7,0 mois (IC 95 %: 5,1–11,5). Dans l’analyse univariée, l’AUCτ(p=0.05), l’âge (p=0.05), la présence des métastases cérébrales (p=0.26), le tabagisme (p=0.009) et l’ABCB13435C>T (p=0.03) ont été significative- ment corrélés à la SSP. Dans l’analyse multivariée, le tabagisme (p<0.001) et l’augmentation de AUCτ(p=0.04) étaient associés à une SSP plus courte. Concernant l’analyse de toxicité, 13 (14,9 %) patients ont présenté une DLT durant les 16 premiers mois de traitement. Aucune relation entre l’AUCτ ni d’autres variables biologiques et cliniques et la survenue d’une DLT n’a été retrouvée.

DISCUSSION

Cette étude multicentrique a permis d’évaluer la PK de l’OSI dans une cohorte de patients non- sélectionnés et a démontré que l’IIV de la PK observée en vraie vie est comparable à celle des essais cliniques2. Contrairement à l’étude de toxicité, une relation statistiquement significative entre la PK et l’efficacité de l’OSI a été observée. Cependant, ces résultats devraient être confirmés dans une plus grande cohorte.

Mots clefs : CBNPC, osimertinib, pharmacocinétique, toxicité.

Références

1. Reis et al. Liquid chromatographytandem mass spectrometric assay for therapeutic
drug monitoring of the EGFR inhibitors afatinib, erlotinib and osimertinib, the ALK inhibitor crizotinib and the VEGFR inhibitor nintedanib in human plasma from non-small cel.

2. Brown et al. Population pharmacokinetics and exposure-response of osimertinib
in patients with non-small cell lung cancer. Br J Clin Pharmacol. juin 2017;83(6):1216-26.