Apport de la pharmacocinétique de population dans l’analyse de données en 177Lu-Dotatate chez des patients atteints de tumeurs neuro-endocrines gastroentéropancréatiques

XVIIIes Journées du GPCO

Marie Lambert1, Lawrence Dierickx2, Séverine Brillouet3, Frédéric Courbon2, Étienne Chatelut1

1. Laboratoire de pharmacologie, Institut Claudius-Regaud, Institut Universitaire du Cancer Toulouse – Oncopole ; CRCT, Cancer Research Center of Toulouse, Inserm U1037, Université Paul Sabatier, Toulouse, France

2. Département d’imagerie médicale, Institut Universitaire du Cancer Toulouse – Oncopole, Toulouse, France 3. Département de radiopharmacie, Institut Universitaire du Cancer Toulouse – Oncopole, Toulouse, France


INTRODUCTION ET OBJECTIFS

Le Lutathera® (177Lu-Dotatate) est une radiothérapie interne vectorisée, indiquée dans le traite- ment des tumeurs neuro-endocrines gastroentéropancréatiques, surexprimant des récepteurs à la somatostatine. Il est composé d’un vecteur reliant le 177Lu, émetteur – permettant l’effet thé- rapeutique à un analogue à la somatostatine permettant de cibler préférentiellement les cellules tumorales. Une co-administration d’un cocktail d’acides aminés (Primene® récemment remplacé par le Lysakare®) est nécessaire afin de limiter la néphrotoxicité due à la réabsorption au niveau tubulaire rénal du 177Lu-Dotatate1, 2. Des analyses dosimétriques, permettant de quantifier in vivo les doses absorbées au niveau des tissus sains et tumoraux sont actuellement utilisées dans le suivi de l’efficacité et de la toxicité des organes sensibles comme le rein et la moelle osseuse mais restent encore controversées3. L’objectif de notre étude a été de comparer l’impact de la nature du cocktail d’acides aminés sur l’élimination du 177Lu-Dotatate et d’évaluer la relation pharma- cocinétique-pharmacodynamie du 177Lu-Dotatate.

MÉTHODE

83 patients ont reçu 4 perfusions intraveineuses de 7.4 GBq de 177Lu-Dotatate à 8 semaines d’intervalles, ainsi qu’une co-administration en acides aminés : Primene® (n=45) ou Lysa- kare® (n=36) ou Primene® puis Lysakare® (n=2). Les 1678 concentrations plasmatiques en 177Lu-Dotatate ont été analysées au moyen du logiciel NONMEM 7.4.1 selon la méthode d’esti- mation FOCE-I. Basé sur les travaux de Puszkiel and al.4, le modèle tricompartimental a permis de quantifier les effets du Primene® et du Lysakare® sur l’élimination du 177Lu-Dotatate, ainsi que leurs variabilités interindividuelles (IIV) et intraindividuelles (IOV). Les relations entre les exposi- tions plasmatiques au 177Lu-Dotatate et la réponse tumorale à 6 mois, d’une part, et la toxicité hématologique et rénale ont été évaluées.

RÉSULTATS

Une importante variabilité interindividuelle de l’effet des acides aminés sur l’élimination du 177Lu-Dotatate a été observée (IIVPrimene = 92,1 %, IIVLysakare = 63,2 %). En moyenne, Lysakare® n’augmente pas l’élimination du 177Lu-Dotatate contrairement au Primene®. Le Primene® a entrainé une diminution significative de l’AUC (-34 %, p <0.05) contrairement au Lysakare®. Aucune néphrotoxicité n’a été observée. Une corrélation significative (p=0.021) entre l’exposition plasmatique au 177Lu-Dotatate et le pourcentage de diminution de lymphocytes à J15 au cycle 1 a été observée. L’AUC moyenne des patients ayant fait une hématotoxicité ayant conduit à un arrêt du traitement ou une concession de doses a été de 4690 ± 2766 MBq.h/L. Parmi les autres patients (sans hématotoxicité majeure) l’exposition moyenne des patients non répondeurs à 6 mois (3349 MBq.h/L ±1000) a été inférieure à celle des patients répondeurs (3628 MBq.h/L ±1263) mais la différence est non significative.

CONCLUSION

L’exposition systémique pourrait être un outil supplémentaire dans la prise en charge individualisée des patients traités par 177Lu-Dotatate. Ces résultats ouvrent un nouvel axe de recherche dans l’évaluation de l’efficacité et de la toxicité des médicaments théranostiques en oncologie.


Mots clefs : analogue de la somatostatine, analyse pharmacocinétique de population, pharmacocinétique/pharmacodynamie.

Références

1. Hennrich U., Kopka K. Lutathera®: the First FDA- and EMA-Approved radiopharmaceutical for peptide receptor radionuclide therapy. Pharmaceuticals (Basel) 2019, 12 (3). https://doi.org/10.3390/ph12030114.

2. Bodei L., Cremonesi M., Grana C. M., Fazio N., Iodice S., Baio S. M.,
Bartolomei M., Lombardo D., Ferrari M. E., Sansovini M., Chinol M., Paganelli G.
Peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-DOTATATE: The IEO Phase I-II Study. Eur. JN.

3. Sapienza M. T., Willegaignon J. Radionuclide therapy: current status
and prospects for internal dosimetry in individualized therapeutic planning. Clinics (Sao Paulo) 2019, 74, e835. https://doi.org/10.6061/clinics/2019/e835.

4. Puszkiel A., Bauriaud-Mallet M., Bourgeois R., Dierickx L., Courbon F., Chatelut E. Evaluation of the Interaction of amino acid infusion on 177Lu-Dotatate pharmacokinetics in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Clin Pharmacok.