Crizotinib


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MODE D'ACTION

Le crizotinib est une petite molécule inhibitrice sélective du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) ALK et de ses variants oncogéniques (c’est à dire variants de fusion ALK et certaines mutations d’ALK). Le crizotinib est également un inhibiteur du RTK du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met), du ROS1 (c-ros) et du récepteur d’origine nantais (RON) RTK. Le crizotinib a montré une inhibition concentration-dépendante de l’activité kinase de l’ALK, du ROS1 et du c-Met dans des essais biochimiques, et a inhibé la phosphorylation et les phénotypes dépendants des kinases dans des modèles cellulaires. Le crizotinib a démontré une inhibition puissante et sélective de la croissance et a induit l’apoptose dans des lignées de cellules tumorales présentant des variants de fusion ALK (dont le type 4 de protéine associée au microtubule d’échinoderme [EML4]-ALK et la nucléophosmine [NPM]-ALK), des variants de fusion ROS1 ou présentant une amplification des locus géniques ALK ou Met. Le crizotinib a montré une efficacité antitumorale, notamment une activité antitumorale cytoréductrice marquée, chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des variants de fusion ALK. L’efficacité antitumorale du crizotinib a été dépendante de la dose et a montré une corrélation avec l’inhibition pharmacodynamique de la phosphorylation des protéines de fusion ALK (EML4-ALK et NPM-ALK) dans des tumeurs in vivo. Crizotinib a également démontré une activité antitumorale marquée lors d’études de xénogreffes de souris au cours desquelles des tumeurs ont été générées à l’aide d’un panel de lignées cellulaires NIH-3T3 traitées pour exprimer les fusions ROS1 clés identifiées dans les tumeurs humaines. L’efficacité antitumorale du crizotinib était dépendante de la dose et il a été démontré une corrélation avec l’inhibition de la phosphorylation de ROS1 in vivo.

POSOLOGIE

  • 250 mg deux fois par jour (500 mg par jour) en continu
  • Atteinte hépatique légère (soit ASAT > limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ LSN soit toute valeur d’ASAT et bilirubine totale > LSN mais ≤ 1,5 × LSN) : aucun ajustement posologique recommandé
  • Atteinte hépatique modérée (toute valeur d’ASAT et bilirubine totale > 1,5 × LSN et ≤ 3 × LSN) : 200 mg deux fois par jour.
  • Atteinte hépatique sévère (toute valeur d’ASAT et bilirubine totale > 3 × LSN) : 250 mg une fois par jour 

CLASSE THERAPEUTIQUE

Inhibiteur de tyrosine kinase, ALK, MET, ROS1, RON

MODE DE PRISE

Voie orale, pendant ou en dehors des repas. Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse doivent être évités car ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de crizotinib ; le millepertuis doit être évité car il peut diminuer les concentrations plasmatiques de crizotinib 

INDICATION

  • Cancer du poumon non à petites cellules anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé en première ligne de traitement chez les patients adultes.
  • Cancer du poumon non à petites cellules anaplastic lymphoma kinase(ALK)-positif et avancé chez les patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur.
  • Cancer du poumon non à petites cellules ROS1(Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase)-positif et avancé.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

  • Inhibiteurs puissants du CYP3A : l’atazanavir, le ritonavir, , le cobicistat, l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine et l’érythromycine 
  • Inhibiteurs modérées du CYP3A: diltiazem ou le verapamil
  •  Pamplemousse ou le jus de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du crizotinib
  • Inducteurs puissants du CYP3A: carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, et le millepertuis
  •  Inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides
  • Substrats du CYP3A: alfentanil, le cisapride, la ciclosporine, les dérivés de l’ergot de seigle, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus
  • Médicaments métabolisés principalement par l’UGT1A1: raltégravir, irinotécan ou l’UGT2B7 (morphine, naloxone)
  • Substrats de la P-gp: digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine
  •  Substrats de l’OCT1 ou de l’OCT2 : metformine, procaïnamide
  • Allongement de l’intervalle QTc: classe IA [quinidine, disopyramide] ou classe III [par ex amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide], méthadone, cisapride, moxifloxacine, antipsychotiques, etc)

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