Temsirolimus


TORISEL ®

MODE D'ACTION

Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (=mammalian target of rapamycin; cible de la rapamycine chez les mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. In vitro, à concentrations élevées (10 à 20 µM), le temsirolimus peut se lier à la protéine mTOR et l’inhiber en l’absence de FKBP-12. Une relation dose-effet biphasique a été observée pour l’inhibition de la croissance cellulaire. Les fortes concentrations ont entraîné une inhibition complète de la croissance cellulaire in vitro, tandis que l’inhibition médiée par le complexe FKBP-12/temsirolimus seul a entraîné une diminution d’environ 50 % de la prolifération cellulaire. L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit, à des concentrations nanomolaires, par un retard de croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, et, à des concentrations micromolaires, par l'arrêt de la croissance de ces cellules au stade G1, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, c-myc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée, sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux en aval de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.

Outre la régulation des protéines du cycle cellulaire, la protéine mTOR peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l'hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s'adapter aux microenvironnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l'angiogenèse. L'action antitumorale du temsirolimus peut donc également résulter, du moins en partie, de sa capacité à abaisser fortement les concentrations en HIF et VEGF au sein de la tumeur ou dans le microenvironnement de celle-ci, compromettant ainsi la formation des vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur.

POSOLOGIE

Carcinome rénal avancé: 25 mg une fois par semaine

CLASSE THERAPEUTIQUE

Inhibiteur de mTOR, voie PI3K AKT mTOR

MODE DE PRISE

  • Perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes 
  •  Prémédication avec 25 mg à 50 mg de diphenhydramine en injection intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) 

INDICATION

Carcinome rénal avancé chez les patients adultes présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique (moins d'un an entre le diagnostic initial du cancer rénal et la randomisation, indice de Karnofsky égal à 60 ou 70, hémoglobinémie au dessous de la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl, lactate déshydrogénase > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, plus d'un site métastatique

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

  • Association du temsirolimus et du sunitinib a entraîné une toxicité dose-limitante
  • IEC: incidence accrue d’œdème angioneurotique
  • Inducteurs du CYP3A : carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis
  • Inhibiteurs du CYP3A: nelfinavir, le ritonavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la néfazodone
  •  Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : diltiazem, le vérapamil, la clarithromycine, l'érythromycine, l'aprépitant, l'amiodarone
  • Médicaments substrats de la P-gP : digoxine, vincristine, colchicine, dabigatran, lénalidomide et paclitaxel
  • Agents amphiphiles, tels que l’amiodarone ou les statines, entraîne une élévation du risque de toxicité pulmonaire amphiphile

Base de données publique du Médicament