Olaparib


LYNPARZA ®

MODE D'ACTION

Lynparza est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence. 

Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l’ADN ; un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu’après la modification de la chromatine, la PARP s’automodifie et se dissocie de l’ADN pour faciliter l’accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand Lynparza est lié au site actif de la PARP associé à l’ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l’ADN (CDBs) quand les fourches de réplication rencontrent l’adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR) qui requiert des gènes BRCA 1 et 2 fonctionnels, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l’ADN. En l’absence de gènes BRCA-1 et BRCA-2 fonctionnels, ces cassures double brin de l’ADN ne peuvent pas être réparées par recombinaison homologue. A la place de cela, des voies alternatives et sujettes à l’erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non-homologues (NHEJ : Non-Homologous End Joining) conduisant à une augmentation de l’instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l’instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d’ADN endommagé par rapport aux cellules normales. 

Sur des modèles in vivo ayant un déficit du gène BRCA, l’olaparib donné après un traitement par platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en comparaison au traitement par platine seul.

POSOLOGIE

La dose recommandée de Lynparza est de 400 mg (huit comprimés) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 800 mg.

CLASSE THERAPEUTIQUE

Inhibiteur de PARP

MODE DE PRISE

Voie orale

Compte tenu de l’effet de la nourriture sur l’absorption de l’olaparib, les patientes doivent prendre Lynparza au moins une heure après la prise de nourriture et s’abstenir de manger pendant de préférence au moins les deux heures suivantes.

INDICATION

En monothérapie, pour le traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et / ou somatique) et qui sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

La co-administration avec des agents de chimiothérapie peut prolonger la myélosuppression. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n’est pas adaptée pour une association avec d’autres médicaments anticancéreux.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d’augmenter les concentrations d’olaparib : ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine, néfazodone, ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromicine

Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d’olaparib : rifampicine, dexamethasone, carbamazépine, phénobarbital, phénytoine, efavirenz, nevirapine, millepertuis, fenofibrate

In vitro, l’olaparib peut être un inhibiteur de la P-gp et est un inhibiteur de BRCP, OATP1B1, OCT1 et OTC2. Il ne peut pas être exclu que l’olaparib puisse augmenter l’exposition aux substrats de la P-gp (par exemple statines, digoxine, dabigatran et colchicine), de la BRCP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine et sulfasalazine), de l’OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l’OTC1 (par exemple metformine) et de l’OTC2 (par exemple la créatinine sérique). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l’olaparib est administrée en association avec une statine.


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