Trastuzumab - Emtansine ( T-DM1 )


KADCYLA ®

MODE D'ACTION

Kadcyla, le trastuzumab emtansine, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2 qui contient le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1anti-HER2, lié de façon covalente au DM1, un inhibiteur de microtubules (dérivé de la maytansine), grâce à l’agent de liaison thioéther stable MCC (4-[N-maleimidométhyl] cyclohexane-1-carboxylate). L’emtansine fait référence au complexe MCC-DM1. En moyenne, 3,5 molécules de DM1 sont conjuguées à chaque molécule de trastuzumab. 

La conjugaison du DM1 au trastuzumab confère à l’agent cytotoxique une sélectivité pour les cellules tumorales surexprimant HER2, augmentant ainsi la libération intracellulaire de DM1 directement dans les cellules malignes. Suite à sa liaison à HER2, le trastuzumab emtansine est internalisé par le biais du récepteur, s’en suit une dégradation lysosomale, conduisant à la libération de catabolites cytotoxiques contenant du DM1 (essentiellement le complexe lysine-MCC-DM1).

Le trastuzumab emtansine présente à la fois le mécanisme d’action du trastuzumab et du DM1 :

  • Le trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, se fixe au sous-domaine IV du domaine extracellulaire de HER2 (ECD), ainsi qu’aux récepteurs Fcγ et au complément C1q. De plus, le trastuzumab emtansine, comme le trastuzumab, inhibe l’excrétion du domaine extracellulaire de HER2, inhibe la transmission du signal par la voie phosphatidylinositol 3- kinase (PI3-K) et agitcomme médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC) dans les cellules cancéreuses du sein humain qui surexpriment HER2.
  • Le DM1, le composant cytotoxique du trastuzumab emtansine, se fixe à la tubuline. En inhibant la polymérisation de la tubuline, le DM1 et le trastuzumab emtansine entrainent l’arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, conduisant à terme à la mort cellulaire par apoptose. Les résultats des essais de cytotoxicités in vitro montrent que le DM1 est 20 à 200 fois plus puissant que les taxanes et les vinca-alcaloïdes.
  • L’agent de liaison MCC est conçu pour limiter la libération systémique et augmenter la libération ciblée du DM1, comme démontré par la détection de très faibles concentrations de DM1 libre dans le plasma

POSOLOGIE

3,6 mg/kg tous les 21 jours

CLASSE THERAPEUTIQUE

Anticorps monoclonal conjugué, Poison du fuseau; Signalisation HER-2 et fuseau mitotique

MODE DE PRISE

Voie intraveineuse

INDICATION

Cancer du sein surexprimant HER-2 métastatique ou localement avancé non résécable, ayant reçu au préalable du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

  • Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d’augmenter les concentrations de DM1 : amiodarone, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, cyclosporine, érythromycine, tacrolimus, vérapamil
  • Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations de DM1 : carbamazépine, phénobarbital, phénytoine, rifampicine, millepertuis, fenofibrate

Base de données publique du Médicament