Palbociclib


IBRANCE ®

MODE D'ACTION

Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire. 

En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire en bloquant la progression des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L’examen de l’activité du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein profilées sur le plan moléculaire a révélé une haute activité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des œstrogènes (RE+). Dans les lignées cellulaires évaluées, la perte de la protéine du rétinoblastome (Rb) a été associée à une activité moindre du palbociclib. Les données cliniques disponibles sont rapportées à la rubrique efficacité et tolérance. Des analyses mécanistiques ont révélé que l’association du palbociclib à des d’agents anti-œstrogènes augmentait la réactivation de la protéine du Rb, par inhibition de sa phosphorylation, entraînant une réduction de la signalisation par le facteur E2F et l’arrêt de la croissance. Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer du sein RE+ provenant d’un patient (HBCx-34) ont démontré que l’association du palbociclib et du létrozole augmentait davantage l’inhibition de la phosphorylation de la protéine du Rb, de la signalisation en aval et de la croissance tumorale dépendante de la dose. Des études sont en cours afin d’évaluer l’importance de l’expression de la protéine du rétinoblastome (Rb) pour l’activité du palbociclib dans les échantillons de tumeur fraiche.

POSOLOGIE

La dose recommandée est de 125 mg de palbociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par 7 jours sans traitement (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours.

Ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique :

  • Insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire
  • Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : la dose recommandée de palbociclib est de 75 mg une fois par jour suivant le schéma 3/1.

Pas d’ajustement posologique nécessaire en cas d’insuffisance rénale

CLASSE THERAPEUTIQUE

Inhibiteur de protéine kinase, voie de signalisation CDK4/6

MODE DE PRISE

Ibrance est administré par voie orale. Il doit être pris avec de la nourriture, de préférence au cours d’un repas, afin de garantir une exposition constante au palbociclib. Le palbociclib ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Les gélules d’IBRANCE doivent être avalées entières (ne pas les mâcher, les broyer ou les ouvrir avant de les avaler).

INDICATION

Cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain- 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]-négatif) :

  • en association avec un inhibiteur de l’aromatase
  • en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Le palbociclib est principalement métabolisé par le CYP3A et par l’enzyme sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A.

Effet des inhibiteurs du CYP3A:  clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine voriconazole, et pamplemousse ou jus de pamplemousse, doit être évitée

Effet des inducteurs du CYP3A: carbamazépine, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine et millepertuis, doit être évitée

L’administration concomitante à un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué de 41 % la concentration de palbociclib

 Aucun effet cliniquement significatif des inhibiteurs des récepteurs H2 ou des  antiacides locaux n’est à prévoir sur l’exposition au palbociclib, lorsque le palbociclib est pris au cours d’un repas.

L’administration du palbociclib avec des médicaments substrats de la P-gp (par ex. digoxine, dabigatran, colchicine) ou de la BCRP (par ex. pravastatine, rosuvastatine, sulfasalazine) peut augmenter leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. 

 


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