Gemcitabine


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MODE D'ACTION

Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrmidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

POSOLOGIE

  • Cancer de la vessie localement avancé ou métastatique :1 000 mg/m² à J1, J8, J15, tous les 28 jours. La dose de cisplatine est de 70mg/m² à J1 après la gemcitabine ou à J2 tous les 28 jours.
  • Cancer du pancréas localement avancé ou métastatique :1 000 mg/m² une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d’une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l’administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines.
  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique : en monothérapie, 1 000 mg/m² une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d’une période de repos d’une semaine. En association avec le cisplatine : 1 250 mg/m² aux J1 et J8 tous les 21 jours. La dose de cisplatine est comprise entre 75-100 mg/m² tous les 21 jours.
  • Cancer du sein inopérable localement récidivant ou métastatique, en rechute : en association avec le paclitaxel, 1250 mg/m² aux J1 et J8 tous les 21 jours. La dose du paclitaxel est de 175 mg/m² au J1, suivie de la gemcitabine.
  • Carcinome épithélial de l’ovaire localement avancé ou métastatique : en association avec le carboplatine, 1 000 mg/m² aux J1 et J8 tous les 21 jours. La dose de carboplatine doit permettre d’atteindre une AUC de 4,0 mg/ml x min, administrée après la gemcitabine au J1.

CLASSE THERAPEUTIQUE

Analogues de la pyrimidine, Antimétabolites

MODE DE PRISE

Perfusion intraveineuse sur 30 minutes

INDICATION

  • Cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine
  • Adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique
  • Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine, traitement en première ligne. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.
  • Carcinome épithélial de l’ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute platine-sensible, c’est-à-dire suite à un intervalle sans récidive d’au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.
  • Cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en association avec le paclitaxel : en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

  • La gemcitabine est un agent radiosensibilisant. A ce titre, il est d’usage de ne pas lui associer de radiothérapie concomitante mais d’observer un délai de sept jours.
  • Les vaccins vivants atténués et contre la fièvre jaune ne sont pas recommandés.

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