Vandétanib


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MODE D'ACTION

Le vandétanib est un inhibiteur puissant du récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-2 est aussi connu comme un récepteur contenant le domaine d’insertion kinase [KDR]), et des tyrosines kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et récepteurs à tyrosine kinase RET.

Le vandétanib est également un inhibiteur sub-micromolaire du récepteur 3 de la tyrosine kinase de l’endothélium vasculaire. Le vandétanib inhibe la migration, la prolifération et la survie de cellules endothéliales stimulées par le VEGF et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans des modèles d'angiogenèse in vitro. De plus, le vandétanib inhibe le récepteur à tyrosine kinase EGF stimulé par le facteur de croissance épidermique (EGF) dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales.

Le vandétanib inhibe in vitro la prolifération et la survie cellulaire EGFR dépendante. Le vandétanib inhibe à la fois la forme sauvage et la majorité des formes mutées activées de RET et in vitro inhibe significativement la prolifération des lignées cellulaires de CMT.

In vivo, l’administration du vandétanib a réduit l’angiogenèse induite par les cellules tumorales, la perméabilité des vaisseaux tumoraux et la densité des micro-vaisseaux tumoraux, et a inhibé la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes humaines de cancer chez la souris athymique.

Le vandétanib a également inhibé la croissance tumorale de xénogreffes de CMT in vivo.

Le mécanisme d’action exact du vandétanib dans le CMT localement avancé ou métastatique est inconnu.

POSOLOGIE

Patients adultes : 300 mg à prendre une fois par jour, avec ou sans aliment, à peu près à la même heure chaque jour.

En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise aussitôt que le patient s’en rend compte. Si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose omise. Les patients ne doivent pas prendre une dose double (deux doses en même temps) afin de compenser la dose oubliée.

Patients pédiatriques : la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle en mg/m2 . Les patients et personnels soignants doivent avoir à disposition le guide posologique. Ils doivent être informés de la posologie initiale conforme à la prescription initiale et de toute adaptation posologique ultérieure.

  • Surface corporelle de 0,7 à <0,9m2 : 100 mg tous les deux jours, puis augmentation à 100 mg par jour en cas de bonne tolérance après 8 semaines à la posologie  initiale.
  • Surface corporelle de 0,9 à <1,2m2 : 100 mg/j, puis schéma  sur 7 jours 100-200-100-200-100-200-100 mg en cas de bonne tolérance après 8 semaines à la posologie initiale. Possibilité de réduction à 100 mg tous les deux jours.
  • Surface corporelle de 1,2 à <1,6m2 : schéma sur 7 jours 100-200-100-200-100-200-100, puis 200mg/j en cas de bonne tolérance après 8 semaines à la posologie initiale. Possibilité de réduction à 100mg/j.
  • Surface corporelle >1,6 : 200mg/j, puis 300mg/j en cas de bonne tolérance après 8 semaines à la posologie initiale. Possibilité de réduction à un schéma sur 7 jours : 100-200-100-200-100-200-100.

A partir de 0,9m2 de surface corporelle, la survenue d’un effet indésirable nécessitant une réduction de posologie doit entraîner la suspension du traitement pendant au moins une semaine.

CLASSE THERAPEUTIQUE

  • Inhibiteur de protéine kinase
  • Voie de signalisation VEGFR2, EGFR et RET

MODE DE PRISE

Pour les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés de vandétanib peuvent être dispersés dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis sans l’écraser dans l’eau, remué jusqu’à ce qu’il soit dispersé (environ 10 minutes) et la dispersion obtenue bue immédiatement. Tout résidu dans le verre doit être mélangé avec un demi-verre d’eau et bu.

Le liquide peut également être administré par une sonde nasogastrique ou de gastrostomie.

INDICATION

Cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique, chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de plus de 5 ans.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

  • Associations contre-indiquées: Cisapride, érythromycine par voie intraveineuse (IV), torémifène, mizolastine, moxifloxacine, arsenic, antiarythmiques des classes IA et III
  • Associations non recommandées: Méthadone, halopéridol, amisulpride, chlorpromazine, sulpiride, zuclopenthixol, halofantrine, pentamidine et luméfantrine.
  • Anti-vitamine K : une surveillance plus fréquente de l’INR (International Normalised Ratio) est recommandée, s’il est décidé de traiter le patient par des anti-vitamines K.
  • Substrats de la P-gp : Le vandetanib étant un faible inhibiteur de la P-gp, les patients recevant du dabigatran ou de la digoxine et du vandétanib peuvent nécessiter une surveillance clinique et biologique renforcée et des ajustements appropriés de la dose, si nécessaire.
  • Substrats d’OCT-2 : Le vandetanib est un faible inhibiteur d’OCT-2. Les patients qui reçoivent du vandétanib et un substrat de l’OCT-2 (comme la metformine par exemple) peuvent nécessiter une surveillance renforcée et, éventuellement une adaptation de la dose du médicament concerné.
  • Substrats du CYP3A4 : Le vandetanib est un faible inducteur du CYP3A4. Par conséquent, des précautions doivent être prises quand le vandétanib est utilisé en association avec des substrats du CYP3A4, en particulier les estroprogestatifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, ou les agents antinéoplasiques tels que le docétaxel et le bortézomib.
  • Inhibiteurs de la pompe à protons : Le vandetanib montrant une solubilité dépendante du pH, l’utilisation concomitante avec cette classe thérapeutique n’est par conséquent pas recommandée.
  • Inhibiteurs du CYP3A4 : des précautions doivent être prises lorsque l’itraconazole et d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole, ritonavir et clarithromycine) sont associés avec le vandétanib.
  • Inducteurs du CYP3A4 : l’administration du vandétanib avec la rifampicine et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 (ex : carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) doit être évitée.
  • Allongement de l’intervalle QTc : l’utilisation concomitante du vandétanib avec des médicaments connus pour également allonger l’intervalle QTc et/ou entraîner des torsades de pointe est soit contre-indiquée soit non recommandée en fonction des alternatives thérapeutiques existantes.

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