Carcinomes bronchiques non à petites cellules localement avancés : la metformine en association à la radio-chimiothérapie ?

Rédigé le 09/08/2021
Jeremy Baude

Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) représentent 85% des cancers bronchiques. Le diagnostic se fait le plus fréquemment à un stade localement avancé (IIIA non résécable, IIIB, IIIC), pour lequel le traitement repose sur la combinaison d’une radiothérapie (RT) médiastinale et d’une chimiothérapie (CT) à base de sels de platine, suivie d’une immunothérapie (IT) pour les patients  non progresseurs (quel que soit le PD-L1) après la RT-CT1.

La metformine, l’antidiabétique oral le plus prescrit au monde, a montré un intérêt anti-tumoral en améliorant la réponse à la radiothérapie2 et à la chimiothérapie3 dans différents modèles murins, notamment de cancers bronchiques et mammaires. Plusieurs (petites) séries cliniques rétrospectives corroborent ces résultats en montrant, chez les patients diabétiques de type II sous metformine traités pour un CBNPC localement avancé, une augmentation de la progression-free survival (PFS) et de metastasis-free survival (MFS) 4,5.

Le rationnel d’un tel effet reposerait sur l’activation par la metformine de l’adenosine monophosphate-activated kinase (AMPK) qui, en induisant p53, inhiberait la croissance tumorale ainsi que le métabolisme glycolytique6 (correspondant à une reprogrammation métabolique participant au processus de carcinogénèse dans de multiples cancers impliquée dans la résistance tumorale aux traitements cytotoxiques).

Dans OCOG-ALMERA6, un essai de phase II canadien multicentrique ouvert, les patients porteurs d’un CBNPC de stade IIIA non résécable ou de stade IIIB non diabétiques ont été randomisés en deux groupes de traitement :

  • Radio-chimiothérapie concomitante +/- traitement adjuvant (durvalumab ou chimiothérapie 2 cycles)
  • Radio-chimiothérapie concomitante +/- traitement adjuvant (durvalumab ou chimiothérapie 2 cycles) + metformine pendant 1 an

L’objectif principal était la PFS.

La radiothérapie permettait de délivrer une dose de 60-63Gy soit en VMAT (42%), en IMRT (37%) ou en 3D (22%).

La chimiothérapie concomitante reposait sur une association à base de sels de platine (cisplatine-etoposide ; cisplatine-vinorelbine ; carboplatine-etoposide ; carboplatine-paclitaxel). Deux cycles adjuvants de chimiothérapie étaient autorisés si l’association choisie était carboplatine-paclitaxel.

L’immunothérapie (durvalumab) adjuvante a été autorisée après les résultats de PACIFIC, mais seulement 15% des patients dans le groupe metformine et 25% dans le groupe contrôle en ont bénéficié.

La metformine devait débuter 2 semaines avant le début de la radio-chimiothérapie pour permettre une augmentation progressive de la dose jusqu’à 2000mg/jour et était poursuivie sur une durée totale de 1 an.

Au total, 54 patients ont été inclus. L’âge médian était de 65 ans, les patients étaient essentiellement OMS 0-1 et présentaient pour 50% d’entre-eux un adénocarcinome. La chimiothérapie la plus prescrite était l’association cisplatine-etoposide. Dans le groupe metformine, seulement 6 patients ont continué l’AOD pendant toute la durée prévue.

Résultats sur l’efficacité :

  • Diminution de la PFS1an dans le groupe metformine par rapport au groupe contrôle (34.8% vs 63% ; HR 2.42, IC95% 1.14-5.10) ;
  • Diminution de l’OS1an dans le groupe metformine (47.4% vs 85.2%  ; HR 3.80, IC95% 1.49-9.73).

Résultats sur la tolérance :

  • Augmentation du nombre de patients ayant présenté un effet indésirable (EI) de grade III ou + dans le groupe metformine (53.8% (14 patients) vs 25% (7 patients). Les EI les plus fréquemment rapportés dans le groupe metformine étaient l’œsophagite (19.2%) et l’infection broncho-pulmonaire (23.1%) ;
  • 11.5% (3) des patients ont dû arrêter précocement la RT dans le groupe metformine en raison d’EI (vs 0% dans le groupe contrôle) ;
  • 46.2% (11) des patients n’ont pas reçu la CT per protocole dans le groupe metformine (vs 25% (6) dans le groupe contrôle).

Une seconde étude de phase II, NRG-LU0017, a comparé RT-CT + CT adjuvante au même traitement + metformine, cette fois-ci seulement en concomitant (n=170 patients). La chimiothérapie employée reposait exclusivement sur le doublet carboplatine-paclitaxel. Il n’existait pas de bénéfice à l’ajout de metformine en termes de PFS et de MFS. Cependant, l’association RT-CT metformine était bien tolérée.

Comment expliquer la mauvaise efficacité dans le bras metformine ?

  1. Le GTV, correspondant au volume tumoral macroscopique délinéé par le radiothérapeute, était en moyenne plus important dans le groupe metformine (179cc vs116cc), même si la différence n’était pas significative ;
  2. Plus de patients ont bénéficié d’une IT adjuvante dans le groupe contrôle, même si, là encore, la différence ne semblait pas significative ;
  3. Plus de patients ont discontinué leur traitement dans le groupe metformine.

Comment expliquer la toxicité dans le groupe metformine ?

L’association de la metformine avec le cisplatine ou l’etoposide (principales CT reçues dans l’étude) pourrait être plus toxique que d’autres (notamment metformine carboplatine paclitaxel).

Enfin, ces résultats sont à analyser en gardant en tête que l’essai manque de puissance en raison d’une difficulté d’inclusion (n=54, alors que l’analyse statistique prévoyait un échantillon de 94 patients).

En pratique, cette étude de phase II montre une moins bonne efficacité et une majoration de la toxicité du traitement standard lorsqu’il est associé à la metformine en concomitant et en adjuvant chez les patients non diabétiques atteints d’un CBNPC localement avancé. Attention, ces résultats, associés à ceux de NRG-LU001, ne soutiennent cependant pas l'idée de suspendre, voire d'arrêter la metformine chez les patients diabétiques !


1. Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2.2021. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(3):254-266. Published 2021 Mar 2. doi:10.6004/jnccn.2021.0013

2. Storozhuk Y, Hopmans SN, Sanli T, et al. Metformin inhibits growth and enhances radiation response of non-small cell lung cancer (NSCLC) through ATM and AMPK. Br J Cancer. 2013;108(10):2021-2032. doi:10.1038/bjc.2013.187

3. Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, et al. Metformin amplifies chemotherapy-induced AMPK activation and antitumoral growth. Clin Cancer Res. 2011;17(12):3993-4005. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-2243

4. Tan BX, Yao WX, Ge J, et al. Prognostic influence of metformin as first-line chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer in patients with type 2 diabetes. Cancer. 2011;117(22):5103-5111. doi:10.1002/cncr.26151

5. Wink KC, Belderbos JS, Dieleman EM, et al. Improved progression free survival for patients with diabetes and locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) using metformin during concurrent chemoradiotherapy. Radiother Oncol. 2016;118(3):453-459. doi:10.1016/j.radonc.2016.01.012

6. Tsakiridis T, Pond GR, Wright J, et al. Metformin in Combination With Chemoradiotherapy in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The OCOG-ALMERA Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2021 Jul 29]. JAMA Oncol. 2021;10.1001/jamaoncol.2021.2328. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2328

7. Skinner H, Hu C, Tsakiridis T, et al. Addition of Metformin to Concurrent Chemoradiation in Patients With Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The NRG-LU001 Phase 2 Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2021 Jul 29]. JAMA Oncol. 2021;10.1001/jamaoncol.2021.2318. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2318