PETREMAC : les messages principaux d'une phase II au design intéressant dans les cancers du sein triple négatifs

Rédigé le 03/05/2021
Jean David FUMET

Les inhibiteurs de PARP ont montré leur efficacité en traitement des cancers du sein métastatiques avec une mutation germinale de BRCA.

 

Mais qu’en est-il pour les autres mutations germinales ou somatique des gènes impliqués dans la recombinaison homologue ? Et au de la des mutations, un profil HRD est-il prédictif de réponse aux inhibiteurs de PARP (PARPi) dans les cancers du sein triple négatifs ?

 

Cette étude de phase II a tenté de répondre à ces questions en proposant un design d’étude original.

 

Les patientes incluses avaient un cancer du sein triple négatif >2cm, stade II-III, non prétraitées. Avec 8 stratégies de traitement néoadjuvant, les résultats de la cohorte olaparib puis chimiothérapie viennent d’être publiés dans Annals of Oncology.

 

Les patientes étaient traitées par olaparib monothérapie pendant 10 semaines, avec une biopsie avant et après, puis elles débutaient la chimiothérapie néoadjuvante.

 

 

Au total : 32 patientes 

 

Taux de réponse objective : (18/32) 56,3%

 

Aucune réponse complète histologique sous olaparib seul

 

Les analyses moléculaires montrent :

Chez les 18 répondeurs : 10 avaient une mutation d’un gène de la recombinaison homologue, 6 avaient une hyperméthylation BRCA1.

 

Chez les 14 non répondeurs : 1 avait une mutation d’un gène de la recombinaison homologue, 3 avaient une hyperméthylation BRCA1.

= les patientes avec une mutation d'un gène HR et/ou une hyperméthylation BRCA sont enrichies en répondeurs.

En excluant 1 patiente avec une mutation PALB2 germinale et 4 patientes avec une mutation germinale BRCA : on retrouve 12/14 répondeurs versus 3/13 non répondeurs qui avaient une mutation somatique d’un gène HR et/ou une hyper méthylation BRCA

 

Les autres paramètres testés montrent d’autres biomarqueurs potentiels de réponse à l’olaparib :

  • RAD51 score bas
  • TILs élevés
  • PD-L1 élevé

A noter que la signature « basal like » (PAM 50) et la signature BRCAness (MLPA) ne sont pas prédictives de la réponse à l’olaparib

 

En conclusion : Chez des patientes naïves de traitement (non prétraitées par platine ou alkylant notamment qui aurait pu créer des mécanismes de résistance) cette étude nous donne plusieurs messages :

- Un profil HR déficient germinal ou somatique (mutation et/ou hyperméthylation) est prédictif de la réponse à l’olaparib

- Un schéma séquentiel PARPi puis chimiothérapie donne des résultats intéressants.

- Les répondeurs à l’olaparib ont un taux de TILS élevé et une expression PD-L1 élevée. En prenant compte les données précliniques plus anciennes qui avaient déjà montré que les PARPi favorise le recrutement lymphocytaire (via la voie STING) et augmente l’expression de PDL1 : de futurs essais vont voir le jour pour positionner l’immunothérapie.

 

Actuellement disponible dans plusieurs centres en France : l’étude GUIDTOREPAIR, qui évalue dans plusieurs cancers métastatiques dont les cancers du sein, avec une mutation d’un gène impliqué dans la recombinaison homologue, une séquence olaparib puis olaparib durvalumab tremelimumab.

 

Eikesdal HP, Yndestad S, Elzawahry A, et al. Olaparib monotherapy as primary treatment in unselected triple negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(2):240-249. doi:10.1016/j.annonc.2020.11.009