Trastuzumab déruxtécan - ATU nominative

Rédigé le 29/10/2020
Siavoshe AYATI

Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué composé de trois éléments :

  • 1) un anticorps monoclonal (AcM) humanisé de classe IgG1 anti-HER2 avec la même séquence d’acides aminés que le trastuzumab, lié de façon covalente à
  • 2) un inhibiteur de la topoisomérase I, le DXd, un dérivé de l’exatécan, via
  • 3) un agent de liaison clivable à base de tétrapeptide. Le déruxtécan se compose de l’agent de liaison et de l’inhibiteur de la topoisomérase I.

Indication

Le trastuzumab déruxtécan, en monothérapie, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique qui ont reçu au moins deux lignes de traitements anti-HER2 au préalable à la phase métastatique.

 

Les données cliniques en support de cette indication sont issues de l’étude de phase I J101 et de l’étude de phase II DESTINY-Breast

 

Le CPOH a émis un avis favorable à l’unanimité pour la mise à disposition par accès précoce par ATU de cohorte du trastuzumab deruxtecan en monothérapie dans l’indication suivante modifiée par le CPOH : 

« Traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique qui ont reçu au moins deux lignes de traitement par anti-HER2 au préalable, à la phase métastatique »

Par ailleurs, le CPOH souligne que : 

  • Le trastuzumab deruxtecan est un médicament prometteur : les données d’efficacité de l’étude de phase II DESTINY-Breast01 reportent un taux de réponse objectif de 60,9%, une durée de réponse médiane de 14,8 mois et une survie sans progression médiane de 16,4 mois. 
  • Les critères d’inclusion et d’exclusion des essais cliniques actuels évaluant le trastuzumab deruxtecan dans le cancer du sein non résécable ou métastatique ne permettent pas à tous les patients d’être inclus dans ces études. Un accès précoce de ce traitement par ATU de cohorte serait un bénéfice non négligeable pour ces patients. 
  • Le profil de tolérance du trastuzumab deruxtecan est néanmoins particulier, avec la survenue de pneumopathies interstitielles ayant entrainées 4 décès imputables au traitement. Les examens par radiologie ne permettent pas de détecter d’éventuelles anomalies dans ce cadre, les examens par scanner thoracique sont donc à privilégier.
  • Le profil de patients à risque de développer cette pneumopathie interstitielle imputable au traitement serait lié : 
    • A la dose : Risque plus élevé pour une posologie de 6,4mg/kg et supérieure 
    • A l’origine ethnique : il semble y avoir plus de risque au Japon par rapport au reste du monde 
    • Au nombre de lignes antérieures : Risque plus élevé pour les patients ayant reçu plus de 10 lignes de traitement au préalable par rapport à ceux qui en ont reçu moins de 10. 
  • Il est à noter dans le contexte particulier d’épidémie de Covid-19, que l’aspect des pneumopathies interstitielles imputables au trastuzumab deruxtecan a des résultats par imagerie par scanner similaires à ceux des pneumopathies dues au SARS-Cov2. Toute imagerie évocatrice, associée à une clinique et un contexte évocateurs doivent faire suspecter une infection par SARS-Cov2 et entrainer un examen par PCR. 
  • Le trastuzumab deruxtecan a une efficacité dose-dépendante et une toxicité dose-dépendante. La posologie 5,4mg/kg est donc le compromis pour une balance bénéfice/risque positive. 
  • Les molécules cytotoxiques DXd de l’anticorps conjugué ou « payload » du trastuzumab deruxtecan sont situées sur la partie Fab de l’anticorps anti-HER2, contrairement à l’anticorps conjugué trastuzumab emtansine où les molécules de DM1 sont situées sur la partie Fc. L’effet effecteur ADCC lié à la fraction Fc des anticorps serait ainsi plus efficace pour le trastuzumab deruxtecan
  • L’autorisation de cette ATU de cohorte se fait sous réserve qu’une surveillance pulmonaire similaire à celle de l’essai clinique supportant la demande d’accès précoce soit programmée, à raison d’un scanner thoracique toutes les 6 semaines.
  • Le libellé de l’indication de l’ATU a été modifié par les membres du CPOH et diffère à présent de l’indication revendiquée dans le dossier d’AMM