Remboursement en 1ère ligne de l'association Pembrolizumab + Axitinib en 1ère ligne de traitement des cancers du rein

Rédigé le 11/09/2020
Siavoshe AYATI

EtudeKEYNOTE-426 Rini BI, Plimack ER, Stus V et al., Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Feb 16

L’efficacité de pembrolizumab en association à l’axitinib a été étudiée dans KEYNOTE-426, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée par traitement actif, réalisée chez des patients atteints d’un CCR avancé avec une composante à cellules claires, quel que soit le statut d’expression tumorale de PD-L1 et les groupes de risque de l’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). L’étude excluait les patients atteints d’une maladie auto-immune ou ceux dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon les groupes de risque (favorable versus intermédiaire versus défavorable) et la région géographique (Amérique du Nord versus Europe de l’Ouest versus « reste du monde »). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l’un des bras de traitement suivants :

  • pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse en association à l’axitinib 5 mg par voie orale, deux fois par jour. Une augmentation de la dose d’axitinib à 7 mg deux fois par jour était autorisée chez les patients qui toléraient l’axitinib 5 mg deux fois par jour pendant 2 cycles consécutifs de traitement (c’est-à-dire 6 semaines) sans aucun effet indésirable > Grade 2 lié à l’axitinib et avec une pression artérielle bien contrôlée à ≤ 150/90 mm Hg. Une augmentation de la dose d’axitinib à 10 mg deux fois par jour était autorisée en utilisant les mêmes critères. L’axitinib pouvait être arrêté ou réduit à 3 mg deux fois par jour puis 2 mg deux fois par jour pour prendre en charge la toxicité
  • sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines de fenêtre thérapeutique.

Le traitement par pembrolizumab et axitinib a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie définie par RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou confirmée par 66 l’investigateur, toxicité inacceptable, ou bien pour pembrolizumab une durée maximale de 24 mois. L’administration de pembrolizumab et axitinib était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. L’évaluation tumorale était réalisée à l’inclusion, après randomisation à la semaine 12 puis toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 54 et ensuite toutes les 12 semaines. Des examens de laboratoire biologiques et hématologiques ont été réalisés après chaque cycle.

Un total de 861 patients a été randomisé. Les caractéristiques de la population de l’étude étaient : âge médian de 62 ans (de 26 à 90 ans) ; 38 % âgés de 65 ans ou plus ; 73 % d’hommes ; 79 % de type caucasien et 16 % de type asiatique ; 80 % avaient un Score de Performance Karnofsky (SPK) de 90-100 et 20 % avaient un SPK de 70-80 ; la répartition des patients par groupe de risque IMDC était : 31 % favorable, 56 % intermédiaire et 13 % défavorable

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et la PFS (tels qu’évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient l’ORR et la durée de réponse, tel qu’évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. La durée médiane de suivi était de 12,8 mois (de 0,1 à 21,5 mois). Le tableau 29 résume les critères clés d’efficacité de l’analyse intermédiaire pré-définie. Les courbes de Kaplan-Meier pour l’OS et la PFS, basées sur quatre mois de suivi supplémentaires, sont représentées

Population

Tous les patients avaient un carcinome à cellules rénales à cellules claires, de stade localement avancé ou métastatique (environ la moitié ayant une maladie récurrente et l’autre moitié une maladie nouvellement diagnostiquée), avec un âge médian de 62 ans, à prédominance masculine (72,9%) et majoritairement en bon état général (score de performance de Karnofsky de 90/100 : 79,9%). Les métastases se situaient le plus fréquemment au niveau pulmonaire (72,1%) ou osseux (23,9%). Une atteinte ganglionnaire était retrouvée chez 46% des patients. La population incluse était hétérogène en termes de catégorie de risque : environ un tiers (31,2%) des patients avait un risque favorable, plus de la moitié (56,2%) un risque intermédiaire et 12,5% un risque défavorable. Il convient de noter que les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression tumorale PD-L1. L’expression du PD-L1 était documentée chez 95% (822/861) des patients : 57,7% présentaient un CPS ≥ 1% (56,3% dans le groupe pembrolizumab + axitinib versus 59,2% dans le groupe sunitinib) et 37,7% un CPS <1% (38,7% dans le groupe pembrolizumab + axitinib versus 36,8% dans le groupe sunitinib).